Vanta circa mille anni di storia ricca di avvenimenti, talvolta avventurosi.

L'immagine della Vergine che vi si venera fu ritrovata miracolosamente sotto terra, conservata tra due lastre di marmo.

La tradizione riferisce che intorno all'anno 1041, probabilmente d' estate, una contadina, chiamata successivamente Caramari (ossia Cara a Maria), ebbe una visione nella quale la Madonna le chiedeva di far scavare sotto la quercia, alla cui ombra la giovane riposava, perché lì si trovava una sua effige miracolosa.

Le prime ricerche non diedero alcun risultato, ma più tardi, superando la sfiducia della gente, si continuò a scavare e in una cisterna fu ritrovato uno splendido dipinto della Santa Vergine, di stile bizantino.

Al momento del ritrovamento l'icona non aveva nome, solo più tardi le fu dato il titolo di Mater Domini (Madre del Signore).

La devozione per la sacra immagine, alimentata da numerosi miracoli (risurrezione di morti, guarigione di ciechi, ossessi, paralitici ecc.), crebbe rapidamente.

Attualmente l'icona è conservata in un armonioso tempietto di marmi policromi e di porfido, opera di un artista napoletano (1641). Il tempietto rimane racchiuso in una splendida basilica di stile neoclassico, ricca di dipinti, di stucchi dorati, di marmi, lavori di artisti del '700 e dei secoli successivi: A. Solimena, G. Diano, F. Guarino, L. Grimaldi e anonimi. Due luminose vetrate sono opera di Tarcisio Manta.

Custodi del Santuario e dell'immagine furono inizialmente i Frati Umiliati, detti Preti Bianchi; dal 1631 al 1829 i monaci Basiliani, venuti da Grottaferrata; successivamente hanno retto il Santuario i Frati Minori di san Francesco d'Assisi. Pio XI conferì al Santuario il titolo di Basilica Minore nel 1923.

Il 1931 fudichiarato Monumento nazionale.

Gli avvenimenti della storia, guerre, rivoluzioni, soppressione napoleonica e napoletana, i cataclismi naturali come le eruzioni del Vesuvio, i terremoti, ultimo quello del 1980, hanno profondamente segnato il cammino del Santuario, che rimane faro di luce religiosa e civile per tutto il territorio nocerino e della Campania. Mai la devozione dei fedeli è venuta meno, il popolo accorre a Materdomini per lodare Maria e da lei ottenere grazie e aiuto nel cammino di fede.

Presso il Santuario sorge il convento che ospita una decina di frati e il Centro Regionale dell'Ordine Francescano Secolare.

La Fraternità locale dell'O.F.S., molto attiva, anche ha la sua sede nei locali del convento.