Dopo la morte del Beato Caimi ne prosegue l' opera i vercellese Beato Candido Ranzio, che rimarrà al Sacro Monte fino al 1509. Intanto il 7 settembre 1501 viene consacrata la chiesa da Monsignor Galardo, vescovo di Salona; nell'agosto del 1507 sale al Monte il Cardinal Federico Sanseverino, vescovo di Novara, e nel settembre Il Gran Cancelliere del Ducato di Milano, Gerolamo Morone, che in una sua lettera ci dà la prima descrizone della Nuova Gerusalemme.
Nel 1514 esce la più antica guida dei Misteri del Monte di Varallo, che ne descrive ben ventisette tra terminati ed in via di completamento.
Poco dopo visita il Sacro Monte il famoso novelliere Matteo Bandello.

Nella realizzazione della grandiosa opera è impegnato anche Gaudenzio Ferrari , pittore , scultore ed architetto di eccezionali doti, il vero , grande regista di tutto il complesso, operandovi fino al 1528. A lui si devono le opere più ispirate, dalle statue dell' Annunciazione, Presepe, Adorazione dei Pastori, Circoncisione, al capolavoro della Crocifissione, alla cappella dei Magi.

Ormai però il progetto iniziale di riprodurre i Luoghi Santi è stato dimenticato e si va sviluppando il nuovo criterio di illustrare cronologicamente i fatti salienti della vita di Gesù.
Alla partenza di Gaudenzi l'attività edificatoria si rallenta, ma ormai ilSacro Monte gode di una vasta notorietà. Turbe di pelllegrini vi accorrono, e tra essi anche grandi personaggi. Nel 1529 e poi nuovamente nel 1532 vi sale S. Angela Merici, la fondatrice della Orsoline, e sul suo esempio si reca nel 1530 l'ultimo duca di Milano, Francesco II Sforza, imitato nel '35 dallla consorte Cristina di Danimarca. Nel '33 vi era stata la contessa Borromeo, futura madre di S. Carlo. Nel '38 è la volta di Don Alfonso d'Avalos, Marchese del Vasto, Governatore del Ducato di Milano, che fa erigere la cappella della Cattura.
Lavora per qualche tempo come pittore l'allievo di Gaudenzio Ferrari, Bernardino Lanino, a cui si devono gli affreschi dell'antico palazzo di Pilato. Nel 1544 è eretta l'attuale cappella della Visitazione.
Nella seconda metà del secolo per iniziativa del nobile Gaudenzio d'Adda e della sua sposa, la varallese Francesca Scarognini, l'architetto Galeazzo Alessi, celbre per le sue opere a Genova ed a Milano, stende verso il 1567-68 un nuovo, ambizioso progetto per la Gerusalemme varallese: il 'Libro dei Misteri'. Ma solo in piccola esso viene realizzato; la Porta Maggiore, la cappella di Adamo ed Eva, quella che ora contiene la fuga in Egitto. C'è però una forte ripresa di lavori, si realizza in questa fase manieristica dopo il '70 tutta la ghirlanda di cappelle che illustrano la vita pubblicca di Gesù.
È il perioddo di S. Carlo Borromeo che in questi anni sale almeno quattro volte al Sacro Monte: nel '68, 71, 78, 84, prendendo molti provvedimenti per lo sviluppo ed il buon funzionamento del Santuario. Nell'ultima sua visita si ferma vari giorni, preparandosi alla morte avvenuta poco dopo a Milano. Con i suoi pellegrinaggi egli ha diffuso la conoscenza e la venerazione per la Nuova Gerusalemme varallese.<
Sul suo esempio il Duca di Savoia, Carlo Emanuele I si reca al Sacro Monte nel 1583, facendovi erigere la capella della Strage degli Innocenti, affrescata dai Fimminghini, e poi ancora vi torna nell'87 con la Duchessa, figlia di Filippo II di Spagna. Lo imitano la sorella Donna Matilde di Savoia, che sovvenziona il completamento della cappella del Figlio della vedova di Naim, e la marchesa di Messerano che fa innalzare quella dell'Inchiodazione.